免疫检查点抑制剂，特别是 nivolumab 和 pembrolizumab，可抑制程序性凋亡因子 1 受体（PD-1 受体，PD-1 受体参与了恶性肿瘤介导的免疫抑制过程），目前已成为 NSCLC 二线治疗药物。The Lancet 杂志就 2016 年肺癌免疫治疗领域最新进展进行了盘点。

免疫检查点抑制剂与二线化疗方案比较

2 个 3 期试验证实：对于鳞癌和非鳞癌 NSCLC 患者，相比标准二线化疗方案，使用 nivolumab 可改善总生存率。

除了这 2 个研究，OAK 研究也发现：PD-L1 抑制剂 atezolizumab 可使 NSCLC 患者获益。该研究共招募了 1225 名 NSCLC 患者，研究未特别限定受试者 PD-L1 表达情况。这 1225 名受试者被随机分配至 atezolizumab 组（atezolizumab 1200 mg 静脉使用）或标准多烯紫杉醇化疗组（每 3 周一次），直至肿瘤进展。

研究对于首批加入研究的 850 名患者数据分析发现：atezolizumab 组受试者总生存率及主要终点优于化疗组；atezolizumab 组受试者中位生存期为 13.8 个月，化疗组中位生存期为 9.6 个月。肿瘤细胞或免疫细胞中 ≥ 1%PD-L1 表达阳性的患者亚群得到了类似的总生存率结果。

针对 nivolumab 的研究发现，不论患者 PD-L1 表达与否，相比化疗组，nivolumab 组的研究结果均更理想；其中肿瘤细胞 PD-L1 阳性表达 ≥ 50% 或 PD-L1 免疫浸润 ≥ 10% 的亚组患者，临床转归更好。

试验设计类似的 Keynote-010 研究，针对 1034 名肿瘤细胞 PD-L1 阳性表达 ≥ 1% 的患者，比较了 pembrolizumab 和二线化疗方案的疗效。患者被随机分配至 2 mg/kg/3 周 pembrolizumab 组、10 mg/kg/3 周 pembrolizumab 组和多烯紫杉醇组。

研究发现，两个 pembrolizumab 组的总生存率均优于多烯紫杉醇组；其中肿瘤细胞 PD-L1 阳性表达 ≥ 50% 的亚群患者受益更明显。所有的 4 个与二线化疗方案相比较的临床研究均显示：相比多烯紫杉醇，免疫治疗的毒性更低。

免疫检查点抑制剂联合治疗

KEYNOTE-021 队列研究评估了 PD-1 抑制剂联合化疗的疗效。这是一个开放标签的 2 期临床研究，共招募了 123 名晚期 NSCLC 患者，并未限定这些患者 PD-L1 的表达情况。所有受实际随机分配至化疗组（4 个疗程的卡铂+培美曲赛，继而给予培美曲塞维持治疗）或化疗+免疫治疗组（同样化疗方案+pembrolizumab 200 mg/3 周）。

研究发现，化疗+免疫治疗组总有效率（ORR，主要终点）及无进展生存率均优于单用化疗组；化疗+免疫治疗组总有效率为 55%（33/60），中位无进展生存率为 13 个月；单用化疗组总有效率为 29%（18/63），中位无进展生存率为 8.9 个月。

对于 PD-L1 高度表达的晚期 NSCLC 患者，应将 pembrolizumab 作为新的标准一线治疗方案。目前，尚不清楚不同免疫检查点抑制剂之间的差别。相比二线化疗药物，不论 NSCLC 患者 PD-L1 表达与否，nivolumab 及 atezolizumab 的疗效均更理想、毒性更低。

目前尚需进一步研究明确：PD-1 通路抑制剂与化疗药物、CTLA-4 抑制剂或其他调节免疫药物怎样联用才更有效。现有研究已证实：通过联合治疗可以显著改善应答率和生存率，但是有时也会造成严重的毒副作用。

上述免疫检查点抑制剂联合应用的 3 期临床试验结果将会是万众期待，因为其结果有可能改善这一常见致命性疾病的转归。