机制1.肿瘤微环境中的免疫因子或免疫细胞的异常表达
某些免疫因子如激活型免疫因子(IL-12,IL-23),抑制性免疫因子(IL-10与TGF-β),免疫细胞如Tregs, Myeloid-derived suppressor cells 等能够显著影响抗体的临床治疗效果。
机制2:抗体药物失效的可能原因是巨噬细胞“吃掉”了它
Massachusetts General Hospital研究人员将PD-1抗体opdivo、肿瘤细胞、T细胞、巨噬细胞等分别染色,发现PD-1抗体能够与巨噬细胞表面的Fcγ受体结合,从而被巨噬细胞“吃掉”,这在体外细胞实验和小鼠体内均得到证实,同时研究人员发现酶PNGaseF能过抑制该吞噬过程,这给PD-1抗体临床治疗方案的优化提供思路。
机制3.肿瘤细胞特定基因或是通路的表达异常导致耐药性发生
PD-1抗体只是解除了“T细胞枷锁”,疾病的控制最终还是要通过T细胞实现,因此,凡是影响T细胞招募、激活等功能的,均能够最终影响PD-1抗体的临床收益。
机制4.“助燃剂”CD28分子的缺失
2017年03月09号,science期刊发表文章,Emory疫苗中心的研究人员发现PD-1抗体发挥作用同时需要T细胞表面的共刺激分子CD28,CD28对于耗尽的CD8+T细胞(Exhausted CD8+ T Cell)的再激活是必须的,这在小鼠模型和在经过anti-PD-1治疗的NSCLC病人中得到了验证。
抗体药物耐药机制是十分复杂的,有时可能是多个因素的叠加,也有研究证明耐药机制同样可能与其他免疫检查点相关,因此,精准医疗指导下的个体化疗法具有重要意义。对于抗体药物耐药性的解决方案同样是一个值得思考的问题,一般来讲,对于耐药患者治疗采取以下几个选择:1.联合用药 例如多个免疫检查点抑制剂药物的联合使用(opdivo联合yerovy);抗体药物和化疗药物的联合使用,如今日获批的keytruda+培美曲塞+卡铂联合治疗方案。2.在生物标志物的指导下采取个性化治疗方案,以获得更高的临床收益。