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Science再发文:揭开PD-1/PD-L1肿瘤免疫疗法的耐药性机制

来源:CPhI制药在线发布时间:2017-05-10浏览次数
免疫疗法的发展是日新月异的,以PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂为代表的单克隆抗体给肿瘤的控制带来了革命性的发展,但是,有些事实我们依然无法回避,如:1. PD-1/PD-L1抗体药物在不同患者中的应答率是有差异的,患者PD-L1是否高表达,是否携带EGFR或ALK突变等均影响药物的治疗效果;2.在某些患者中,PD-1/PD-L1抗体药物的治疗效果出奇的差,有时甚至能够发现肿瘤的生长变得更快。这些事实提示我们,PD-1/PD-L1肿瘤免疫疗法背后存在复杂的耐药机制。

机制1.肿瘤微环境中的免疫因子或免疫细胞的异常表达

某些免疫因子如激活型免疫因子(IL-12,IL-23),抑制性免疫因子(IL-10与TGF-β),免疫细胞如Tregs, Myeloid-derived suppressor cells 等能够显著影响抗体的临床治疗效果。

机制2:抗体药物失效的可能原因是巨噬细胞“吃掉”了它

Massachusetts General Hospital研究人员将PD-1抗体opdivo、肿瘤细胞、T细胞、巨噬细胞等分别染色,发现PD-1抗体能够与巨噬细胞表面的Fcγ受体结合,从而被巨噬细胞“吃掉”,这在体外细胞实验和小鼠体内均得到证实,同时研究人员发现酶PNGaseF能过抑制该吞噬过程,这给PD-1抗体临床治疗方案的优化提供思路。

机制3.肿瘤细胞特定基因或是通路的表达异常导致耐药性发生

PD-1抗体只是解除了“T细胞枷锁”,疾病的控制最终还是要通过T细胞实现,因此,凡是影响T细胞招募、激活等功能的,均能够最终影响PD-1抗体的临床收益。

机制4.“助燃剂”CD28分子的缺失

2017年03月09号,science期刊发表文章,Emory疫苗中心的研究人员发现PD-1抗体发挥作用同时需要T细胞表面的共刺激分子CD28,CD28对于耗尽的CD8+T细胞(Exhausted CD8+ T Cell)的再激活是必须的,这在小鼠模型和在经过anti-PD-1治疗的NSCLC病人中得到了验证。

抗体药物耐药机制是十分复杂的,有时可能是多个因素的叠加,也有研究证明耐药机制同样可能与其他免疫检查点相关,因此,精准医疗指导下的个体化疗法具有重要意义。对于抗体药物耐药性的解决方案同样是一个值得思考的问题,一般来讲,对于耐药患者治疗采取以下几个选择:1.联合用药 例如多个免疫检查点抑制剂药物的联合使用(opdivo联合yerovy);抗体药物和化疗药物的联合使用,如今日获批的keytruda+培美曲塞+卡铂联合治疗方案。2.在生物标志物的指导下采取个性化治疗方案,以获得更高的临床收益。