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《自然》封面重磅:阿尔兹海默病30年来重大进展,英美科学家终于看清了聚积Tau蛋白的真

来源:奇点网发布时间:2017-07-21浏览次数
近日,世界顶尖科研实验室、现代分子生物学的发祥地之一、拥有数十位诺贝尔奖获得者的英国医学研究理事会(MRC)分子生物学实验室(LMB)在阿尔兹海默病研究领域再次取得重大突破性进展

研究人员利用冷冻电子显微镜,首次获得了阿尔兹海默病患者脑部Tau细丝的高分辨率分子结构图像。这项突破性的研究,是Tau蛋白在阿尔兹海默病患者脑中被发现三十年以来,科学家首次看清其真实面目,也是近三十年来阿尔兹海默病领域取得的最大进展之一。相关研究成果以封面形式刊登在《Nature》上。

阿尔兹海默病(Alzheimer's disease,AD),是一种常见的神经退行性疾病,也是老龄人口中发病率最高的疾病之一。据国际阿尔茨海默病协会(ADI)发布的报告显示,2015年全球新发990万阿尔兹海默病患者,到2050年,全球患有阿尔兹海默病的人数将从目前的4600万人增加至1.315亿人。

与疾病严峻形势严重不相符的是,近年来有关阿尔兹海默病的药物研发,几乎没有取得任何突破性进展。

关于阿尔兹海默症的“元凶”,形成了两种学说,一种认为在神经细胞外,由β淀粉样蛋白异常沉积形成的淀粉样老年斑,导致了阿尔兹海默病;另一种原因则是由于神经细胞内Tau蛋白自聚集出现的神经纤维缠结(NFTs)引起。

虽然这些病理特征上的认识,并不能作为疾病最原始的发生机制,但是人们起码形成了一个共识,就是阿尔兹海默病患者的脑中出现了非正常的蛋白质积淀。如果能够想办法靶向消除β淀粉样蛋白或Tau蛋白,也许就能够有效治愈阿尔兹海默病,起码能够改善一下病情。

基于这样的一个假设,生怕落后于人的各大制药公司,不惜投入数十亿美元,争先恐后开发靶向β淀粉样蛋白或Tau蛋白的药物。由于机制认识上的不足,也导致目前的这些药物,没有一种能够有效治愈阿尔兹海默病,甚至都无法控制和延缓病情发展。极个别获得批准上市的药物,也只能在一段时间内帮助减轻部分症状。

和这些药企做法不同的是,仍有一群科学家在默默继续着对Tau蛋白的研究。MRC分子生物学实验室的神经生物学主任Michel Goedert,这三十年来一直在与Tau蛋白打交道。

自从1988年他们首次发现阿尔兹海默病与Tau细丝的关系之后,1992年他们又发现了阿尔兹海默病患者脑部Tau蛋白的6种异构体,均由双螺旋丝(PHF)和直丝(SF)构成,长度分别在352-441个氨基酸;1998年,他们发现Tau蛋白基因MAPT的突变,会导致神经退行性病变和痴呆症;2009年,Goedert团队在转基因小鼠中证明了Tau蛋白的聚集会导致朊蛋白类疾病。

但是,Michel Goedert表示,“到目前为止,人脑组织中Tau高分辨率的结构仍然是未知数。”也就是说,这么多年来科学家们还不知道Tau细丝真实的分子结构,那些开发Tau靶向药物的制药公司,原来是在黑暗中狂奔,不停地设计新药,然后不停地测试不同药物对Tau蛋白结构的影响。

以前研究使用的Tau细丝,是从实验室合成的样品。鉴于Tau细丝多样的结构,这些之前研究使用的样品,与阿尔兹海默病患者脑部的Tau细丝对疾病的影响相差几何,更不得而知。

在结构化学中,有一句常讲的话叫做“结构决定功能”。如果无法确定Tau蛋白及细丝各种亚型准确的分子结构,也就无法针对性地设计抑制剂,阻止患者神经元中Tau细丝的形成。

研究人员尝试过X射线晶体成像和核磁共振技术,但这两种技术对样品条件的要求比较高,面对Tau这种独特而又复杂的样品,实在有点无能为力。研究人员将最终的希望放在了当下最火热、最先进的冷冻电子显微镜(Cryo-EM)身上。由于Tau细丝有着平滑的螺旋结构,确定螺旋结构内核的原子分布确实难度不小。

为此,团队还开发了一套叫做RELION(REgularised LIkelihood OtimisatioN)的程序,来对冷冻电镜的数据进行分析计算,从而推断Tau内部的原子排列。最终,研究人员获得了Tau蛋白3.4-3.5Å(长度单位,1 Å =1×10-10米)分辨率的分子结构照片。

看清楚来自阿尔兹海默症患者脑部Tau细丝的分子结构,将会允许科学家了解究竟Tau的哪部分结构导致了聚集反应,从而更好地开发药物来阻止这一过程。

MRC分子生物学实验室的负责人,也是此次研究论文的通讯作者Scheres表示,“在不同的神经退行性疾病中Tau细丝结构并不相同,我们想了解它们在原子层面的差异,这除了帮助我们了解这些疾病之间的差异,也潜在地开启了基于机制的治疗方法。”

MRC首席科学官Rob Buckle博士说:“这项突破性的工作是对我们对阿尔茨海默病的理解的重大贡献。三十年前,LMB的科学家们首先发现Tau蛋白在疾病中起关键作用。如今了解Tau蛋白在患病组织中的基本结构,对于疾病诊断和治疗的药物开发至关重要。”